肿瘤科医生带你认识肝癌的免疫治疗
2017年是肝癌治疗领域取得重大突破的一年。在这一年里，一项叫做“REFLECT”的全球性临床研究结果公诸于世。一种被称为“乐（仑）伐替尼”的靶向药物治疗晚期肝细胞癌的疗效超越了索拉非尼，尤其对于我们中国的肝癌患者，疗效更为确切。此外，另一种靶向药物“瑞格非尼”，被FDA批准用于索拉非尼治疗后出现进展的肝癌人群，成为了另一个肝癌治疗药物。
不仅如此，在2017年9月23日，肝癌治疗史上一个具有里程碑意义的事件发生了，在这一天，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了Nivolumab用于接受过索拉非尼治疗后的肝细胞癌患者，这标志着肝癌的免疫治疗时代正式来临。
那么，Nivolumab是一个什么药物？它是如何治疗肿瘤的？它在治疗肝癌中的效果如何？有没有严重的副作用，该如何预防？带着这些问题，抗癌医生带您全面了解肝癌的免疫治疗现状。
一、 Nivolumab是什么药物？
Nivolumab的中文名称叫做纳武单抗，在中国，它还有一个被广大癌友熟知的名字——“O药”。Nivolumab是目前使用最为广泛的一类免疫检查点抑制剂（有关免疫检查点抑制剂的相关内容，抗癌医生曾经在之前的撰文中做过详细的介绍），它是百时美施贵宝公司生产的一种PD-1抑制剂，商品名称是OPDIVO。目前已经批准用于黑色素瘤、肾癌、非小细胞肺癌、肝癌等多种恶性肿瘤的治疗。
二、Nivolumab是如何治疗肿瘤的？
在之前的文章中，抗癌医生也简单介绍过这个问题。我们身体内的很多肿瘤细胞，有一种强大的本领，它们可以通过“化妆”，藏身于众多人体正常细胞之间，使得我们体内具有攻击肿瘤细胞能力的免疫细胞找不到攻击的对象，从而导致肿瘤细胞在体内不断地增殖，最终生根发芽，开花结果。这个过程是肿瘤细胞实现“免疫逃避”的重要环节。
而Nivolumab具有一种神奇的本领，它一旦进入身体，就会阻断肿瘤细胞免疫逃避的这个环节，破环掉肿瘤细胞为自己设置的“伪装”，使得免疫细胞准确地找到肿瘤细胞，并对其实施致命性打击。可以说，Nivolumab这个药物并不是直接攻击肿瘤细胞，而是通过改变免疫细胞与肿瘤细胞之间的一种“和平共处”的固有联系，调动我们自身的“潜能”来消灭肿瘤。
三、与其他部位的肿瘤相比，生长在肝脏的肿瘤有什么特殊之处？
肝脏恶性肿瘤具有期独特的一面，主要表现在两个方面：
肝癌细胞所在的肝脏属于“免疫特惠器官”。
这是什么意思呢？正常情况下，如果我们身体的某个部位出现了异物，免疫细胞会及时发现，并且到达这个部位，对这些异物（比如癌变的细胞、入侵的微生物等等）进行清除，力争使身体恢复到正常状态。
肝脏则不然，出于肝脏自身功能的需要（有关肝脏功能的问题，抗癌医生在之前的撰文中已进行了详述），免疫系统对肝脏中出现的异物反应不是很敏感。这就导致肝内一旦出现了肿瘤细胞，很容易逃脱全身免疫系统对它的攻击，从而产生“免疫逃避”。
肝癌是具有“免疫原性的肿瘤”。
这个“免疫原性”又是什么意思呢？从肝癌的发生来看，肝癌细胞的产生，通常是由于肝脏细胞感染了病毒或者产生了炎症，经过慢慢变化而导致的。感染本身就可以作为“异物”吸引免疫细胞的聚集。所以，一旦被免疫系统所识别，肝癌细胞就会更容易受到免疫细胞的攻击。
有研究表明，每1000名原发性肝细胞癌患者中，就会有4名患者在不进行任何抗肿瘤治疗的情况下，肿瘤自身发生退缩。同时，肝脏肿瘤组织中，本身还会存在一些免疫相关的细胞，比如：NK细胞、T细胞、DC细胞、巨噬细胞等，这些细胞会在免疫系统识别肿瘤细胞后，发挥各自的作用攻击肿瘤细胞。
不仅如此，肝癌细胞还可以产生多种蛋白质（如AFP、GPC3、NY-ES0-1、MAGE-A等），而免疫细胞可以通过识别这些蛋白，来进一步发现肿瘤细胞的存在。以上这些，统统叫做“免疫原性”。
可以说肝癌细胞生长在了一个不易被免疫系统识别攻击的环境，而肝癌细胞本身又有许多容易被免疫系统攻击的特点。如何激活免疫系统对肝癌细胞的识别，在肝癌的免疫治疗中，显得尤为重要。
四、Nivolumab治疗肝癌的效果如何？
目前，Nivolumab在全世界范围开展了治疗肝癌的临床试验，从已经公布的研究数据来看，有大约2/3的肝癌患者在使用这个药物后，疾病出现停滞；约有1/5的患者，肝脏肿瘤出现了缩小；更有个别患者，肿瘤达到了完全消失，而且长期不再复发。
此外，研究还表明，不论肝癌患者是否感染过乙肝或者丙肝病毒，也不论肝癌患者之前有没有接受过其他药物治疗，使用Nivolumab的效果均十分相似。
五、使用Nivolumab前，是否需要检测某些指标来预测治疗效果？
当前，这方面的研究是肿瘤领域分研究热点。但是，还没有一个明确的结论。从当前的研究现状来看，如果肝癌组织中PD-1的表达≥1%，肿瘤缩小的概率略高于PD-1表达＜1%的患者（26% VS 19%）。此外，借鉴其他部位肿瘤的经验，如果肿瘤及周围组织微卫星高度不稳定（MSI-H），则很有可能从这类药物中获益。因此，以现有的认知水平，可以通过检测穿刺或手术标本中PD-L1的表达和MSI的情况，间接预测治疗效果。
六、使用Nivolumab治疗肝癌有哪些副作用？
从已有的临床经验来看，Nivolumab治疗肝癌还是比较安全的，严重的副作用发生概率很低（不足10%）。其中，比较常见的副作用包括：皮疹、皮肤瘙痒、腹泻、食欲下降、疲劳乏力、体重降低、恶心、口干等。化验检查中，可以观察到部分患者出现转氨酶的升高、脂肪酶的升高、淀粉酶的升高，此外还包括贫血、白蛋白减少以及低钠血症，个别患者还会出现甲状腺功能的异常（甲亢或者甲减）。
在我们之前治疗的患者中，曾出现过一例病人用药后严重腹泻的情况，而严重的腹泻，在极端的情况下，可以危及生命。因此，建议肝癌患者在使用这个药物时，要密切观察药物的副作用。
七、有没有方法避免副作用的发生？
很遗憾，目前还没有办法预防使用Nivolumab后副作用的发生。因此，如果您正在使用这类药物，如果出现上面提到的副作用且副作用进行性加重，一定要到医院进行对症处理，避免严重副作用的发生。
同时，需要定期进行肝功能、血常规和相关激素水平的检查，如有异常，及时处理。如果副作用比较明显或者抽血指标严重异常，需要减少Nivolumab的使用剂量，甚至是停药。
可以说，目前肝癌治疗，已经进入了免疫治疗的新时代。但是不可否认，目前免疫检查点抑制剂治疗肝癌的经验仍然十分有限，还需要临床医生不断地摸索积累。
同时，现在靶向治疗与免疫治疗的结合，放疗等局部治疗与免疫治疗的结合，已经逐渐在临床开展，有理由相信，以免疫治疗为核心的肝癌综合治疗模式，必将给更多的肝癌患者带来福音，肝癌治疗的明天会更加美好。
抗癌医生 2017年11月
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